我们中心正在开展一项抗PD-1抗体特瑞普利单抗联合立体定向射频放射治疗新辅助治疗可手术的ⅡB/ⅢA期非小细胞肺癌患者的前瞻性研究（图1）。该研究纳入的3例患者初步结果发表在Frontiers in Oncology（IF：6.24）。结果显示，特瑞普利单抗联合SBRT新辅助治疗具有良好耐受性和安全性，不仅不会导致手术延迟，而且术后疗效显著，1例患者达到pCR，1例达到MPR。
图1.特瑞普利单抗联合SBRT 新辅助治疗NSCLC二期临床研究
既往研究显示，新辅助化疗联合放疗并未改善可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。新辅助免疫治疗主要病理学缓解（MPR）率高达45%，考虑到放疗与免疫治疗存在协同作用，放疗联合免疫治疗理论上应该具有更好的临床疗效。本文报告了3例接受新辅助免疫治疗联合立体定向放射治疗（SBRT）的Ⅲ（N2）期NSCLC患者临床结局。上述3例初治Ⅲ期NSCLC患者在接受SBRT和两周期特瑞普利单抗免疫治疗后4-6周接受手术治疗，结果显示，特瑞普利单抗联合SBRT新辅助治疗具有良好耐受性，并且不会导致手术延迟。1例达到病理学完全缓解（pCR），1例达到MPR，另外1例患者术后病理提示20%肿瘤细胞残留。总体而言，特瑞普利单抗联合SBRT新辅助治疗副作用少，患者治疗依从性高，不仅不会导致手术延迟，而且临床疗效显著。
病史简介
患者1，男，68岁。
主诉：咳嗽、痰中带血。
个人史：有50年吸烟史，20支/天。
辅助检查：
病理诊断：低分化腺癌（图2A）。免疫组化（ IHC）：TTF1（3+），NapsinA（1+），P40-，Ki67（20%），PD-L1（80%） (图2B)，ALK- 和ROS-1。
PET-CT：肿瘤直径6.7cm，合并4L和5区纵隔淋巴结转移。
NGS测序：驱动基因阴性和高TMB（18.46 Muts/Mb）。
图2. 患者1病理诊断结果
诊断：肺恶性肿瘤（cT3N2bM0 ⅢB期）
治疗经过：
在第一周患者接受SBRT（50Gy/5f）治疗，随后接受两周期特瑞普利单抗（240mg，Q3W）免疫治疗。两周期免疫治疗后复查CT，疗效评估为PR，左肺病灶明显缩小（图3B，3C）。完善颅脑MRI检查排除脑转移。在特瑞普利单抗治疗结束后4周接受手术治疗，病理结果显示：除肺坏死和纤维化外，并未发现残留肿瘤细胞（图2C，D）。根据第八版TNM分期为ypT0N0M0（R0切除），患者术后继续应用特瑞普利单抗辅助治疗。在手术切除6个月后，患者仍处于完全缓解，但出现2级放射性肺纤维化（RF）和2级免疫相关瘙痒。
图3. 患者1影像学评估
患者2，男，63岁。
主诉：左胸痛。
个人史：有40年吸烟史，20支/天。
辅助检查：
胸部CT：左肺下叶有两个相邻病变，直径分别为4.0cm和2.7cm。隆突下淋巴结短径为1.0cm，支气管超声引导下穿刺活检显示有少量肿瘤细胞。
颅脑MRI：未发现脑转移。
病理诊断：低分化腺癌（图4A）。IHC ：TTF1（2+），NapsinA（2+），CK（3+），Ki67（30%），PD-L1（0%）（图4B），少量CD4和CD8+ T细胞浸润（图4C，4D）。基因检测提示：EGFR、ROS1、HER2、NRAS、BRAF、PIK3CA、KRAS和ALK均为阴性。
图4. 患者2病理诊断结果
诊断：肺恶性肿瘤（cT3N2aM0 ⅢB期）
治疗经过：
该患者同样接受术前SBRT（50Gy/5f）和两周期特瑞普利单抗（240mg，Q3W）治疗。疗效评估显示，左肺下叶病灶缩小29%（图5）。术前完善颅脑MRI检查排除脑转移。在特瑞普利单抗治疗结束后4周接受手术治疗，术后肺及淋巴结标本中可见浸润性腺癌，并伴有大量坏死细胞（图4E）。对所有病变的综合评价显示，残留肿瘤细胞占20%。虽然没有达到MPR，但CD4和CD8+ T细胞数量明显增加（图4G，H），PD-L1的表达水平也升高（图4F）。根据第八版TNM分期为ypT3N2M0（R0切除），患者术后继续应用特瑞普利单抗辅助治疗。在手术切除5个月后，患者共计接受6周期免疫维持治疗，并且没有观察到明显不良反应。
图5. 患者2影像学评估
患者3，女，66岁。
主诉：脑梗死。
个人史：无吸烟史，有高血压、糖尿病病史，并长期口服抗凝药物。
辅助检查：
PET-CT：右肺上叶病变直径为32mm，SUVmax值为9.35。肺门和纵隔6区（主动脉弓旁）转移淋巴结SUVmax值分别为8.1和8.8（图6E-H）。
病理诊断：腺癌（图6A）。IHC：TTF1（+），NapsinA（-），KI67（10%），PD-L1（10%）（图6B）。基因检测提示：ERBB2+，其余均为阴性。
图6. 患者3的病理和PET-CT结果
诊断：肺恶性肿瘤（cT2aN2aM0 ⅢA期）
治疗经过：
由于伴发急性脑梗死，不能即刻行肺部病灶手术治疗，患者因此选择新辅助治疗。该患者同样接受术前SBRT（50Gy/5f）和两周期特瑞普利单抗（240mg，Q3W）治疗。疗效评估显示，肺部病灶缩小20%。但患者再次发生新发脑梗死。因此，在肺癌术前首先对脑梗死进行简要治疗。在病情稳定后接受手术治疗，术后病理显示病变部位轻度腺体发育不良，浸润性腺癌（图6C）。可见间质增生、变性、坏死，并有大量慢性炎症细胞和组织细胞浸润。纵隔和肺门淋巴结均为阴性（图6D）。综合评价，残留肿瘤细胞占1%，达到MPR。根据第八版TNM分期为ypT3N0M0（R0切除）。患者术后出现胸痛（疼痛评分：5分），并在术后1个月逐渐好转。患者目前正在接受4个周期的免疫维持治疗，未观察到3级及以上的不良反应。
文章讨论
在化疗时代，新辅助化疗联合放疗并不能改善Ⅲ-N2期NSCLC的EFS和OS，主要原因在于常规放疗剂量不足，手术间期时间长。不同于常规放疗，SBRT可以显著增加放射剂量，并减少对正常组织的损伤。目前研究显示，新辅助SBRT耐受性良好，早期NSCLC经SABR治疗后pCR率达到惊人的60%。免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现为Ⅲ-N2期NSCLC带来了新希望，相比于新辅助化疗，新辅助抗PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗在早期NSCLC中有更高MPR率。而放射治疗可以通过释放新抗原诱导免疫原性细胞死亡、上调MHC-I表达以及增加肿瘤浸润性免疫细胞等多种机制增强免疫反应，放疗联合免疫治疗应该具有更好的临床疗效。
对于不可切除的局部晚期NSCLC，标准胸部放射治疗照射野包括肺部病灶和肿瘤相关的引流区域淋巴结（DLN）。与此相反，本研究对肺部病灶进行SBRT治疗，而肿瘤相关引流区与淋巴结未接受放疗。主要考虑因素如下：1) DLN是树突细胞激活抗原特异性CD8+ T细胞的主要部位。2) 肺部病灶和转移淋巴结的高剂量照射并未给患者带来生存获益。3) DLN照射可以通过改变趋化因子表达和CD8+T细胞运输的方式抑制获得性免疫反应。当SBRT联合免疫治疗时，应考虑将DLN从放疗靶区中剔除。4) 针对肺部病灶进行SBRT不仅会降低手术难度，而且会减少SBRT引起的淋巴结损伤。在本研究的3例患者中，患者1和3在新辅助治疗前通过PET-CT检查证实合并淋巴结转移。在新辅助治疗后，术中采集淋巴结标本，并未观察到癌细胞。上述结果表明，转移淋巴结即使没有接受放疗，在接受新辅助SBRT联合免疫治疗后同样可以获得良好的控制。
与PD-L1阳性患者相比，SBRT联合ICIs对PD-L1阴性患者的生存预后改善更明显。一项Ⅱ期临床研究评估了SBRT用于晚期NSCLC患者单个肿瘤病变，序贯帕博利珠单抗免疫治疗的临床疗效。亚组分析显示，PD-L1阴性患者的PFS和OS明显延长，提示放疗可能会改变PD-L1阴性患者的肿瘤微环境，从而有利于帕博利珠单抗的疗效发挥。在本研究入组的3例患者中，患者2在治疗前PD-L1为阴性（表1）。术后样本与术前穿刺活检病理样本比较发现，CD4和CD8+T细胞计数增加。虽然患者1中PD-L1表达水平为80%，但术前穿刺活检和术后标本中CD4和CD8+T细胞没有增加。新辅助免疫治疗对于PD-L1阴性患者的临床获益有待于进一步研究证实。
表1. 接受新辅助SBRT联合免疫治疗患者临床特征
专家点评
综合我们中心的初步研究结果，特瑞普利单抗联合SBRT新辅助治疗对于可切除Ⅲ（N2） NSCLC患者具有良好耐受性和临床疗效，并且整体安全性可控。期待后续更大样本研究结果的公布，更好地指导临床实践。
Wang Z, Qiang Y, Shen Q, Zhu X-X and Song Y (2022) Neoadjuvant Programmed Cell Death Protein 1 Blockade Combined With Stereotactic Body Radiation Therapy for Stage Ⅲ(N2) Non-Small Cell Lung Cancer: A Case Series. Front. Oncol. 12:779251. doi: 10.3389/fonc.2022.779251
